凯时尊龙

2017年国内GLP-1市场规模仅4亿元人民币，诺和诺德的利拉鲁肽占据超过55%的市场份额，其余为艾塞那肽
。国内GLP-1市场规模仅为全球GLP-1市场规模的1%左右，远远小于胰岛素的比例。一方面是由于进入市场晚
，另一方面是因为价格较高（为胰岛素治疗成本的5-10倍），此外患者对GLP-1认知程度明显较差
，需要不断地进行市场教育。2017年中国二型糖尿病的治疗指南明确指出GLP-1受体激动剂为二联治疗药物。

从作用机制上看
，GLP-1受体激动剂可以血糖依赖性促进胰岛素分泌、保护胰岛β细胞、延迟胃排空降低食欲等
，是一种安全的降糖药物，没有低血糖风险，且能明显减轻体重
，近两年
，利拉鲁肽、度拉鲁肽、索玛鲁肽心血管获益的作用相继被证实。总体来看，GLP-1受体激动剂潜在市场空间巨大，孕育新的机会。

不同于胰岛素，GLP-1受体激动剂领域不乏新药
，仿制药反而不多
。除了一些微创新的仿创型新药，也有一些颇具特色的创新药物
，如鸿运华宁开发的GMA102

：GLP-1R抗体/GLP-1融合蛋白。

由于GMA的抗体和GLP-1都结合GLP-1R

，可见其结构设计的独特及作用机制的巧妙
。根据文献
，GLP-1R胞外区和跨膜区咬合状态的打开，是GLP-1与GLP-1R结合的关键步骤。GLP-1R抗体结合到GLP-1R后，利于GLP-1R胞外区与跨膜区咬合状态的打开，因而有助于GLP-1与GLP-1R的结合
，进而激活下游信号通路

。总的来说，GMA102的结构设计特点如下
：

·    GLP-1的第八位进行了突变，去掉了DPP-IV酶切位点
，延长半衰期
；

·    linker采用富含甘氨酸和丝氨酸交替的序列，这两种氨基酸侧链小
，给予linker足够的灵活度，不影响GLP-1与GLP-1R的结合（但linker本身会增加免疫原性
，需要经过优化至最低）；

除了鸿运华宁，GLP-1受体激动剂的研发基本以仿创为主。三生直接引进阿斯利康艾塞那肽的国内权益。豪森药业自主研发的每周1次GLP-1已经报产，为分支型PEG化修饰的GLP-1。天士力从韩国Genexine引入杂合Fc融合GLP-1、常山药业从美国康久化学引入白蛋白化学偶联艾塞那肽、东方百泰已经申报自主开发的Fc融合艾塞那肽、泰康生物已经申报白蛋白融合GLP-1、银诺医药申报Fc融合GLP-1（Fc为IgG2亚型）
。这些产品基本与度拉鲁肽
、阿必鲁肽设计类似，采用白蛋白或者Fc融合来达到长效化目的，技术上也可以通过化学偶联实现。总的来看
，国内GLP-1比较具备技术特色的当属鸿运华宁的GLP-1R抗体/GLP-1融合蛋白，其双重作用机制或许会带来更好的临床效果，另GPCR抗体本身也属于抗体药物研发的新潮流
。

比洋生物开发了长效GLP-1药物BY23，结构上采用IgG4样免疫球蛋白融合GLP-1
，GLP-1创新的融合在IgG的C端，同时应用创新技术对Fc对进行了工程化改造
，改善其与FcRn（neonatalFc receptor ）的相互作用
，进一步延长融合蛋白的半衰期。该分子结构已经申请国内专利，目前处于临床前研究阶段
。食蟹猴体内研究发现BY23的半衰期为度拉鲁肽的4倍左右（度拉鲁肽数据来自公开数据），有望制成每月1次的制剂
。

目前国内GLP-1受体激动剂市场仍被利拉鲁肽统治，索玛鲁肽将进一步巩固诺和诺德在该领域的地位

。礼来的度拉鲁肽将对诺和诺德形成一定的挑战

。

除上述GLP-1受体激动剂外，仁会生物的贝那鲁肽已经获批上市，但该产品极为特殊
，是唯一的一个速效GLP-1
，与天然GLP-1结构相同。由于长效GLP-1（利拉鲁肽、度拉鲁肽等）主要降低基础血糖

，短效GLP-1（如埃塞那肽、利西拉来）主要降低餐后血糖。贝那鲁太属于极端的短效GLP-1，主要作用应为控制餐后血糖
，但考虑到其快速降解
，对于餐后血糖控制的实际效果还需要更多的临床数据证实
。